Description

• Title:
  Aktywność biologiczna pochodnych tiosemikarbazydu jako potencjalnych leków przeciwbakteryjnych
• Creator:
  Strzelczyk, Aleksandra
• Contributor:
  Uniwersytet Łódzki, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska, Zakład Genetyki Drobnoustrojów;
  ola.s@biol.uni.lodz.pl
• Description:
  Lekooporność drobnoustrojów jest obecnie jednym z głównych problemów współczesnej terapii zakażeń. Prace nad ograniczeniem tego zjawiska są realizowane dwutorowo. Z jednej strony prowadzi się akcje edukacyjne, które mają na celu zapobiegać niewłaściwemu i nadmiernemu stosowaniu antybiotyków. Z drugiej strony, wiele zespołów badawczych pracuje nad opracowaniem nowych leków przeciwbakteryjnych. Pochodne tiosemikarbazydu to małocząsteczkowe, syntetyczne związki posiadające liczne właściwości biologiczne: przeciwdrobnoustrojowe, przeciwgrzybicze, przeciwnowotworowe i wiele innych. Celem niniejszych badań było określenie właściwości biologicznych pochodnych 1,4-dipodstawionego tiosemikarbazydu, w kontekście ich zastosowania jako alternatywy dla antybiotyków. Wyselekcjonowano 30 związków i w pierwszych etapach oznaczono ich aktywność przeciwbakteryjną wobec klinicznych szczepów S. aureus i dwóch przedstawicieli z rodzaju Mycobacterium, określono mutagenność, genotoksyczność i cytotoksyczność. Ponadto, dzięki zastosowaniu platformy Onix, umożliwiającej bezpośrednią obserwację wzrostu hodowli bakteryjnej w obecności badanego związku oraz dzięki analizie genetycznej, podjęto próbę poznania mechanizmu działania tych związków oraz oporności na nie. Ponad połowa związków wykazywała silne właściwości przeciwbakteryjne, zarówno wobec szczepów Mycobacterium jak i S. aureus, w tym MRSA. Ponadto, badane pochodne indukowały mutacje i uszkodzenia DNA na niskim poziomie, porównywalnym do obserwowanego w przypadku powszechnie stosowanych antybiotyków i chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych. Połowa związków odznaczała się również stosunkowo niską cytotoksycznością i działała antyproliferacyjnie, podczas gdy pozostałe związki były bardziej toksyczne. Badania z wykorzystaniem platformy ONIX potwierdziły hipotezę, iż część pochodnych hamowała podziały komórkowe i replikację. Sekwencjonowanie i analiza genomu opornego na badaną pochodną mutanta E. coli wykazały, że możliwym mechanizmem oporności bakterii na te związki może być nadekspresja pompy efflux –AcrAB-TolC, a potencjalnym mechanizmem działania badanych związków może być interakcja z białkiem FtsK, zaangażowanym w podziały komórkowe i segregację chromosomów. Doświadczenia z wykorzystaniem inhibitorów pompy efflux NorA w szczepach S. aureus wykazały z kolei, że badane pochodne nie są substratem dla tego białka, co może tłumaczyć ich stosunkowo skuteczne działanie przeciwgronkowcowe. Ponadto, wykazano działanie synergistyczne pochodnych tiosemikarbazydu z dwoma powszechnie stosowanymi lekami przeciwko S. aureus. Uzyskane wyniki pozwoliły lepiej poznać mechanizm działania pochodnych tiosemikarbazydu i wytypować związki o najsilniejszej aktywności przeciwbakteryjnej, będące jednocześnie najbardziej bezpieczne dla człowieka w kontekście ich potencjalnego zastosowania w terapii zakażeń bakteryjnych.;
  Praca została częściowo sfinansowana ze środków Narodowego Centrum Nauki przyznanych na podstawie decyzji DEC-2013/11/N/NZ7/00765 (konkurs Preludium 6), środków dotacji MNiSzW na dofinansowanie badań młodych naukowców oraz stypendium w ramach projektu „Doktoranci – Regionalna Inwestycja w Młodych naukowców nauk przyrodniczych i technologicznych – Akronim D-RIM BIO”
• Object availability:
  free access
• Rights:
  Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Bez utworów zależnych 3.0 Polska;
  http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pl
• Date:
  2016.07.27;
  2016
• Type:
  PhD/Doctoral Dissertation
• Language:
  Polish
• Format:
  application/pdf
• Subject:
  lekooporność;
  tiosemikarbazydy;
  cytotoksyczność;
  antybiotyki;
  genotoksyczność
• Identifier: http://hdl.handle.net/11089/19015
• Data provider:
  Repozytorium Uniwersytetu Łódzkiego
• Can I use it?:
  check license
• Type:
  text